3月27日，中山大学附属第一医院王骥研究员团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员，在疫苗研发领域取得突破性进展，相关成果在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。

据悉，中山大学附属第一医院精准医学研究院王骥研究员为最后通讯作者，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为共同通讯作者。中山大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为本文的共同第一作者。团队用时6年，成功研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促进抗原在胞内的“最后一公里”递送，显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。

王骥介绍，疫苗是传染病最经济和最有效的防治措施，也是肿瘤等慢病的新兴治疗手段。然而，现有预防性疫苗无法有效应对高变异性的病原体，治疗性疫苗还无法根除慢性感染和肿瘤。而CD8+ T细胞是清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞，其高效诱导一直是广谱预防性疫苗和治疗性疫苗的关键目标。王骥于2020年发表在另一国际顶尖学术期刊《科学》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+ T细胞免疫反应可显著增强疫苗对高变异病毒的防护效果。然而，如何诱导高水平的CD8+ T细胞免疫反应是长期困扰疫苗领域的科学难题。

疫苗中的蛋白、多肽类抗原需要进入抗原递呈细胞的细胞质到达内质网，随后被MHC-I分子递呈给CD8+ T细胞。既往研究主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中。王骥团队在长期探索过程中意识到，完成这两个过程还远远不够，如何将进入细胞质的抗原导航到内质网上从而完成“最后一公里”递送，可能是关键。然而，整个领域却长期缺乏一种可以完成这“最后一公里”递送的高亲和力内质网靶向分子。

针对这一问题，王骥团队分析筛选了内质网上的大量潜在靶点，创新性提出可以针对STING蛋白设计靶向分子。团队合成筛选了数十种小分子，最终找到一类既可以激活STING又可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER。团队进而设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+ T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。

实验数据显示，SABER增强 CD8+ T细胞免疫反应诱导的能力优于对照佐剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中均展现了优异的预防和治疗效果。其在肿瘤新抗原疫苗中的效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐剂，可有效治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的肿瘤。而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗可将变异毒株的病毒载量降低100倍。此外，SABER不但能够提升细胞免疫，还拥有与现有主要佐剂相当甚至更高的增强体液免疫反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。

先进的佐剂是全球新一代疫苗的显著特征，也是参与下一代具有广谱防护性能的传染病预防性疫苗，以及可彻底清除慢性病毒感染、肿瘤的治疗性疫苗技术竞争的重要条件。该研究不仅为突破CD8+ T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提供了创新解决方案，更为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键的共性底座技术。

中山大学附属第一医院院长肖海鹏表示，该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持，以及医院精准医学研究院提供的重要平台支撑。