3月16日上午，中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室举行科研成果发布暨创新人才交流会，宣告中山大学中山眼科中心牵头组织的历经八年的科研攻关项目取得突破性进展，研究论文“CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut”在国际顶尖杂志《Cell》上正式刊出，是中山大学中山眼科中心在《Cell》杂志上发表的首篇论文。中山大学中山眼科中心主任、医院院长林浩添教授，中山大学科学研究院副处长陈一平，人力资源管理处副处长刘潇潇，研究团队负责人、中山眼科中心客座教授魏来，中山眼科中心眼病防治全国重点实验室PI、研究团队负责人张峰研究员以及团队成员代表参加了交流会。

颠覆“人类眼内无菌”认知

林浩添教授致辞中表示，一直以来，中山大学中山眼科中心始终面向国家眼病防治的重大需求和前沿，以护佑人民眼健康为己任，落实国家科技创新驱动发展战略，扎实推进高水平科研平台建设，深耕眼病防治重点难点问题，陆续产出了系列具有国际影响力的创新成果，以科技力量为支撑引领推动学科高质量发展。此次创新成果的突破，是魏来、张峰教授等团队大批科研人员精诚合作、辛勤耕耘结出的硕果，也是中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室在高层次人才创新机制以及眼科领军人才自主培养体系上的独特优势和卓越成效的最好体现。

遗传性视网膜变性疾病是一类严重的不可逆致盲疾病，迄今几乎无药可医。其中，CRB1基因突变是最常见的导致Leber先天性黑矇和视网膜色素变性的病因之一。为寻找针对CRB1基因突变相关的视网膜色素变性疾病的机制和治疗方法，中山大学中山眼科中心等科研单位组织科研人员进行了8年的科研攻关，发现CRB1基因突变导致的视网膜色素变性样损伤依赖于肠道微生物入侵，肠道中的细菌可通过被破坏的肠道屏障和眼部血视网膜屏障移行至视网膜，从而诱发视网膜炎症和色素变性样损伤。通过广谱抗生素全身治疗或在下消化道重新引入功能性Crb1表达，成功地预防了眼部疾病的发生和进展。这一工作颠覆了传统上认为人类眼内无菌的认知，将对遗传性视网膜变性疾病的治疗产生巨大的影响。

遗传性视网膜变性是与基因突变密切相关的疑难罕见眼病

魏来介绍，遗传性视网膜变性在中国约有10万患者，全世界约有100万患者，所以算是疑难罕见眼病。遗传性视网膜变性是一组异质性疾病的总称，它实际上有250多个相关基因，其中之一就是CRB1。在全球范围内，10%-15%的Leber先天性黑矇以及4%的视网膜色素变性均归因于CRB1突变。CRB1是一种跨膜蛋白，在细胞间粘附连接复合体中至关重要。

张峰论述，他们研究发现，在Crb1基因发生移码突变造成完全功能缺失的retinal degeneration 8（Rd8）小鼠中，视网膜进行性损伤与部分CRB1基因突变导致的视网膜色素变性病人中出现的眼底变化非常近似。在胚胎阶段并非所有Rd8小鼠都存在视网膜发育不良，但在出生后12天小鼠都出现了典型病变。RNA测序发现，Rd8小鼠视网膜中Slamf1和Ncf4这类“细菌与病毒识别”有显著关联的基因表达增高，促炎基因以及小胶质细胞和巨噬细胞浸润基因也很上调，提示Rd8小鼠视网膜变性存在病原体的参与，而且伴有局部的先天免疫反应。通过对Rd8小鼠视网膜宏转录组测序发现，有7种细菌现身于视网膜变性区域，其中多达5种是已知的肠道细菌。Crb1基因的功能缺失导致肠道屏障结构破坏，促使肠腔内细菌进入血液循环。同时，因Crb1基因的功能缺失导致的视网膜色素上皮细胞间的连接复合体功能缺失，致使外周血内的少量细菌同样可以经过血视网膜外屏障的破坏处进入视网膜组织内部，造成炎症和视网膜损伤。所以，基于小鼠实验，他们提出，抗生素治疗和基因治疗或能有效预防、阻断视网膜变性的发生和进展。

但是，这一结论并不意味着两种治疗方法都适用于临床应用。魏来表示，肠道菌群对人体功能维护起到重要作用，长期接受抗生素治疗可能导致菌群失调、代谢失调、营养失调、免疫失调等副作用，不利于人体健康。基因治疗或局部肠道基因治疗的可操作性更强、可行性较高、副作用更可控。

研究成果受到了国外合作者和同行的高度评价和热议。美国国立卫生研究院眼科所临床主任Richard Lee发来视频表示，这项成果的产出体现了跨国合作的重要性，虽然我们研究的眼病是一个罕见的致盲眼病，但却是年轻工作年龄人群失明的重要原因，同时对于与衰老相关的疾病，如年龄相关性黄斑变性，也具有潜在意义。

眼病防治全国重点实验室刘春巧研究员也对这一研究发现的进一步突破和运用充满了期待，“该研究的重要意义在于首次揭示了肠道菌可以迁移至视网膜，并直接参与其发病过程。许多视网膜疾病，包括湿性AMD、糖网都伴随新生血管渗漏。这些视网膜疾病上皮屏障的损坏是否会导致细菌的迁入，从而参与或加剧疾病的进程都不得而知。该研究无疑为后续相关视网膜病变的机制和治疗提供了一个新的方向。”